小李医生在神经内科实习了一段时间，他发现对于轻、中度阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）患者的治疗，主治医生常处方多奈哌齐，几乎未见到过加兰他敏的身影。不过他记得《药理学（第九版）》[1]里提到AD患者脑内胆碱能神经功能低下，导致认知障碍，出现痴呆症状，除多奈哌齐，加兰他敏也可以用于轻、中度AD的治疗。

「是指南没有推荐吗？」他在心中暗想，随后查找到的资料却排除了这个原因。

多个指南都可看到对加兰他敏的推荐

小李医生发现：多个指南推荐加兰他敏用于轻、中度AD的治疗，可有效改善患者认知功能，部分改善精神行为症状（表1）[2-4]。

表1.部分指南对加兰他敏用于轻中度AD治疗的推荐[2-4]

看到这么多证据，小李医生向科室的同事们说出了自己的疑惑。然而，得到的回复更出乎他的意料——他们对其多是「不知道、很少用」。而这，让小李医生更加疑惑了，随后通过更加深入地查找，他才发现这背后真正的原因，以及一个浪漫的故事......

加兰他敏与AD的浪漫故事

传说

加兰他敏是一种提取自彼岸花的生物碱，在古老传说的故事里，彼岸花意味着遗忘和新生，人生前的记忆留在了开满彼岸花的忘川，但当人们想要找回失去的记忆时，彼岸花却能够提供帮助。

现实

在真实世界里，如何帮助记忆不断褪色的AD患者尽可能多留住一些美好回忆呢？研究者们在彼岸花中找到了答案。

来到现实，彼岸花并不神秘，它属于石蒜科植物，其含有多种生物碱。最初加兰他敏被用于神经肌肉麻痹性病变的治疗，上世纪90年代，科学家们逐渐发现氢溴酸加兰他敏易透过血脑屏障的特性，开始使用加兰他敏治疗创伤性脑损伤后的认知和情感障碍。年1月，FDA批准加兰他敏用于AD的治疗。到了21世纪，人们发现氢溴酸加兰他敏不仅可以治疗AD，对于血管性痴呆（VD）也有疗效。

随着时间的推进和临床数据的积累，越来越多的研究结果提示加兰他敏在认知能力改善方面的疗效：

●一项加兰他敏治疗AD的6个月随机，安慰剂对照试验表明，6个月时，加兰他敏可明显改善患者的认知功能和整体功能[5]。

●一项对36项RCT研究的荟萃分析表明，加兰他敏有助于稳定或减缓AD患者的认知功能下降、功能结局、行为结局。加兰他敏在不同严重程度的AD中均有良好表现[6]。

●一项加兰他敏治疗轻中度AD的多中心随机双盲对照研究结果显示，在ADAS-cog以及该测试的语言能力方面，加兰他敏组（基线2.8±2.9，16周1.8±2.5）在治疗16周后对受试者语言能力的改善略优于对照组（基线2.8±3.0，16周2.3±2.9；P=0.）[7]。

这与加兰他敏的双重作用机制是密切相关的[8-10]：

1）抑制乙酰胆碱酯酶。它可以抑制胆碱酯酶活性，直接增加乙酰胆碱浓度，延缓痴呆病程的进展。这种抑制具有高选择性、竞争性，可逆性的特点。

2）调节烟碱样乙酰胆碱受体。加兰他敏还可以对烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）进行变构调节，打开了烟碱样受体受体通道，促使突触前膜释放更多乙酰胆碱。

浪漫故事背后的用药困境和现状

我国65岁以上老年人群中，轻度认知障碍总体患病率为20.8%，血管性痴呆的患病率为1.5%[11]，胆碱酯酶抑制剂可以提高脑内乙酰胆碱能活性有利于AD的症状改善[12]。胆碱酯酶抑制剂仍是目前临床的主要治疗药物之一，不过加兰他敏在临床应用并不广泛，其根本原因是因为我国野生石蒜稀少，且加兰他敏提取率很低，因此加兰他敏的产量受限严重。

不过研发人员一直致力于解决原料问题，目前加兰他敏的生产能力已经得到很大的提升。加兰他敏使AD的治疗多了一种选择，近期瑞典的一项大型队列研究结果发现，胆碱酯酶抑制剂与认知获益有关，这些获益不大但会随着时间的推移而持续存在，并能降低死亡风险，其中加兰他敏与更低的死亡风险（0.71，95%CI0.65～0.76）和更低的重度痴呆风险（0.69，95%CI0.47～1.00）相关，能显著降低重度痴呆风险[13]。在更多的AD诊疗中，期待这一药物在临床中可以为AD患者带来更多获益。

总结

●《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》、《ChEIs和美金刚同时用于中重度阿尔茨海默病指南》等相关指南均对加兰他敏进行了较高级别的推荐。

●加兰他敏是从彼岸花中提取的一种胆碱酯酶抑制剂，在不同严重程度的AD中均有良好表现。

●以往加兰他敏的生产能力受限，较难在临床广泛应用，现在这一问题的解决有望在临床中可以为更多AD患者带来获益。

参考文献：

[1].药理学（人卫第九版）

[2].SCHMIDTR,HOFERE,BOUWMANFH,etal.EFNS-ENS/EANGuidelineoncon